Il ROME Trial domostra per la prima volta che le terapie guidate dal profilo molecolare offrono benefici clinici concreti rispetto ai trattamenti standard, a patto che i dati relativi al singolo paziente vengano discussi da un Molecular Tumor Board

Garantiscono più risposte e risposte più durature, ma anche una migliore sopravvivenza libera da progressione. Stiamo parlando delle terapie oncologiche personalizzate grazie alla profilazione genomica completa. Nel confronto con i trattamenti convenzionali la medicina di precisione si è rivelata l’approccio più efficace grazie all’individuazione di bersagli su cui indirizzare le terapie nei pazienti con tumori solidi metastatici. Lo dimostra in modo chiaro il ROME Trial, un grande studio italiano randomizzato, accademico e indipendente, i cui risultati sono stati pubblicati di recente sulla rivista Nature Medicine. Ne parliamo con il promotore dello studio, il professor Paolo Marchetti, presidente della Fondazione per la Medicina Personalizzata (FMP) e direttore scientifico dell’IRCCS Istituto Dermopatico dell’Immacolata (IDI) di Roma.

Il ROME trial

Il ROME Trial ha visto la partecipazione di 40 centri oncologici distribuiti su tutto il territorio nazionale e l’arruolamento di 1.794 pazienti con tumori solidi metastatici, che avevano ricevuto fino a due linee di terapia. I pazienti sono stati sottoposti a profilazione genomica completa su tessuto (con prelievo fatto nell’immediata prossimità dell’ingresso nello studio) e sangue (biopsia liquida) utilizzando tecnologie di sequenziamento di nuova generazione (NGS) ed eventualmente indirizzati a ricevere terapie mirate in base al profilo genetico. Un totale di 897 pazienti con alterazioni molecolari potenzialmente trattabili sono stati identificati e discussi all’interno di un Molecular Tumor Board (MTB) centralizzato, ovvero un team interdisciplinare di oncologi, patologi, genetisti, biologi molecolari, bio-informatici, radiologi, immunologi e farmacologi clinici. Seguendo le raccomandazioni del MTB, 200 pazienti sono stati indirizzati al braccio sperimentale e trattati con farmaci a bersaglio molecolare. Altrettanti pazienti hanno costituito il gruppo di controllo e sono stati invece sottoposti alle terapie standard, seguendo le linee guida cliniche convenzionali. «Ai pazienti del gruppo di controllo è stata però data la possibilità di essere trattati con le terapie a bersaglio molecolare (cross-over) in caso di progressione della malattia – puntualizza Marchetti -. Lo studio voleva dimostrare la validità di una modalità diversa di integrare le conoscenze, dando la priorità ai pazienti, i veri custodi del senso ultimo di questa ricerca».

La superiorità delle terapie personalizzate

I nuovi dati dimostrano che le terapie guidate dalla genomica producono più risposte e che queste sono più durature nel tempo. Nello specifico i pazienti trattati con terapie mirate hanno mostrato un tasso di risposta obiettiva del 17,5%, significativamente superiore al 10% osservato nel gruppo controllo, mentre la durata della risposta a 12 mesi ha raggiunto il 22% nel braccio sperimentale contro appena il 9% del controllo. Non solo, sono stati evidenziati vantaggi anche sul fronte della sopravvivenza libera da progressione, che ha mostrato un miglioramento clinicamente rilevante, passando da 2,8 mesi del gruppo controllo a 3,5 mesi nel gruppo trattato con terapie personalizzate.

«Questi risultati segnano una svolta e dovrebbero portare a un autentico cambio di paradigma – osserva Marchetti -. Abbiamo fornito la prova che l’approccio personalizzato, guidato dalla profilazione genomica completa, è clinicamente superiore alle terapie standard nella gestione dei pazienti oncologici con malattia avanzata».

Il ruolo cruciale del MTB

«Il ROME Trial ha dimostrato che la discussione dei casi all’interno del MTB è parte integrante e imprescindibile del percorso – prosegue Marchetti -. In alcuni casi sono emerse mutazioni che suggerivano l’opportunità di usare un farmaco a bersaglio molecolare ma, grazie allo studio attento del MTB, è stata riscontrata la coesistenza di altre alterazioni genomiche che ne avrebbero vanificato l’efficacia. Studiare le varie alterazioni e non fermarsi al riconoscimento di varianti potenzialmente suscettibili di una terapia mirata è un grande passo avanti. Avere un team di grande esperienza e grande conoscenza aiuta molto in questo percorso, soprattutto nella gestione di casi particolarmente complessi».

L’implementazione sistematica del MTB è quindi fondamentale per tradurre i risultati della profilazione genomica estesa in decisioni terapeutiche efficaci, considerando il contesto clinico specifico di ogni paziente, la sua storia, le altre malattie eventualmente presenti, le terapie precedenti. «Questo però non significa che ogni ospedale debba avere il suo MTB, cosa per altro non realistica perché non avremmo abbastanza specialisti con le competenze necessarie. Sarebbe però auspicabile la creazione di MTB regionali dedicati ai pazienti metastatici che potrebbero beneficiarne. Secondo nostre stime, sarebbero circa 15mila all’anno, ma di fatto solo la metà perché l’altra metà verrebbe esclusa per l’assenza di mutazioni suscettibili di trattamento mirato».

Ricadute sul fronte delle sindromi tumorali ereditarie

Nel ROME Trial è stata fatta una profilazione genomica estesa, tramite l’analisi del DNA circolante (biopsia liquida) e sul tessuto tumorale (biopsia solida), che ha permesso non solo di identificare mutazioni somatiche suscettibili di trattamento con farmaci a bersaglio molecolare, ma anche di individuare varianti di probabile origine germinale in 153 casi (17,1% degli 897 che avevano alterazioni genomiche rilevanti) che sono stati poi indirizzati alla consulenza genetica.

«Più aumenteranno le profilazioni estese, più salirà il numero di varianti germinali che intercetteremo con importanti ricadute non solo sul singolo paziente, ma anche sui familiari possibili portatori delle stesse alterazioni e quindi ad alto rischio di cancro. La profilazione genomica estesa consente in poco meno del 20% dei pazienti con alterazioni genomiche di ottenere informazioni preziose sulla eventuale presenza di alterazione che devono essere ricercate negli altri membri della famiglia, aprendo un ombrello protettivo importante su tutta la famiglia».

Le prospettive

Con il ROME Trial l’Italia ha dimostrato che investire nella ricerca di qualità, nella collaborazione multidisciplinare e nell’innovazione organizzativa produce risultati tangibili con benefici per i pazienti e le loro famiglie. Lo studio evidenzia in modo chiaro che un approccio molecolare centralizzato e supportato da MTB può cambiare gli esisti in oncologia, aprendo la strada a una sempre più ampia implementazione della medicina personalizzata. Ma occorre investire in questo ambito da una parte per favorire l’accesso alla profilazione genomica estesa, dall’altro per garantire l’accessibilità ai farmaci a bersaglio molecolare nella pratica clinica, non sempre disponibili o rimborsati al di fuori di trial.

«Gli strumenti digitali di intelligenza artificiale e machine learning potrebbero aiutarci a rendere più comprensibili i dati che emergono dalla profilazione molecolare. Per questo motivo, all’interno di Alleanza Contro il Cancro, stiamo progettando la creazione di una piattaforma federata con tutti i MTB europei. Senza operare migrazione di dati sanitari, stiamo lavorando per creare protocolli di controllo e verifica omogenei per aggregare queste informazioni e analizzarle insieme attraverso metodologie statistiche puntuali e precise» conclude Marchetti.

Antonella Sparvoli