L’analisi del tessuto tumorale con test somatici di profilazione estesa può individuare alterazioni germinali in geni di predisposizione al cancro. In questi casi è fondamentale inviare i pazienti alla consulenza genetica

Il ricorso a test somatici sul tessuto tumorale che prevedono l’analisi di molti geni con le moderne tecniche di sequenziamento NGS permette di identificare anche possibili alterazioni associate a sindromi tumorali ereditarie, cosa che può avere importanti ricadute in termini di prevenzione e diagnosi precoce per le famiglie interessate. Lo segnala, per la prima volta in una popolazione di pazienti italiani, lo studio RATIONAL, i cui risultati sono stati pubblicati di recente sulla rivista JCO Precision Oncology della Società americana di oncologia clinica (ASCO). Ne parliamo con Nicola Normanno, direttore scientifico dell’IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori (IRST) “Dino Amadori” di Meldola, che ha coordinato lo studio.

Lo studio RATIONAL

Il Registro Nazionale delle Mutazioni Actionable (RATIONAL) è uno studio multicentrico, osservazionale, promosso dalla Federazione Italiana dei Gruppi Cooperativi Oncologici (FICOG), che prevede due bracci diversi. Nel braccio B della ricerca, i cui risultati sono stati appena pubblicati, il tessuto tumorale di 1.339 pazienti con diversi tipi di tumore è stato analizzato con pannelli genomici ampi (Foundation Medicine) che coprono oltre 300 geni, tra cui 40 potenzialmente associati a sindromi ereditarie di predisposizione ai tumori. In presenza di alterazioni patogenetiche in questi ultimi geni, la Società Europea di Oncologia Medica (ESMO) raccomanda che il paziente venga indirizzato alla consulenza genetica per confermare l’eventuale ereditarietà della mutazione identificata con il test genetico sul sangue. Questa procedura è fortemente raccomandata in particolare per un gruppo di sette geni con una forte correlazione con tumori ereditari (geni BRCA1 e 2, geni associati alla sindrome di Lynch e gene RET associato ai tumori della tiroide).

«Lo studio ha rivelato la presenza di potenziali varianti germinali in 193 pazienti, il 14,4% del totale – fa notare Normanno -. Mutazioni nei sette geni con maggiori evidenze di ereditarietà sono state trovate in 59 pazienti, che presentavano anche tumori di solito non sottoposti ad analisi genetiche».

Il nodo della consulenza genetica

«Quello che abbiamo condotto è uno studio di pratica clinica: è stata data la possibilità a colleghi di diversi centri oncologici di accedere a un test NGS esteso, ma poi abbiamo cercato anche di capire come venivano gestiti i risultati e, sulla parte germinale, siamo riusciti ad avere informazioni solo da metà dei centri – riferisce Normanno -. Purtroppo abbiamo constatato che in una minoranza di casi i pazienti con varianti patogenetiche potenzialmente ereditarie sono stati avviati alla consulenza genetica. È quindi evidente che c’è una mancanza di cultura su questi temi e che serve promuovere la formazione dei sanitari sulle implicazioni germinali dei test eseguiti con pannelli genomici ampi».

Le informazioni che derivano indirettamente dai test somatici NGS possono infatti rappresentare un altro canale per intercettare pazienti con sindromi ereditarie di predisposizione al cancro. Finora questa potenzialità è stata sottovaluta, ma l’analisi dei dati aggregati emersi dallo studio evidenzia che non bisogna perdere questa occasione di fare prevenzione perché le ricadute su alcune sindromi possono essere enormi.

Riflettori puntati anche sui riarrangiamenti

Accanto alle mutazioni nei singoli geni di suscettibilità al cancro, i nuovi dati sottolineano l’importanza di non sottovalutare i riarrangiamenti genici. Quest’ultimi sono cambiamenti nella struttura genica e comprendono duplicazioni, delezioni, inversioni o traslocazioni di sequenze. «A volte i riarrangiamenti, soprattutto le delezioni, possono portare all’inattivazione dei geni interessati. In passato le analisi del tessuto tumorale non consentivano di identificarli, ora però gli algoritmi bioinformatici sono migliorati molto e quindi si riesce a intercettare queste alterazioni strutturali. A nostro avviso anche i riarrangiamenti meriterebbero di essere portati all’attenzione del genetista viste le possibili implicazioni» fa notare Normanno.

Molecular Tumor Board e consulenza genetica

In generale lo studio RATIONAL ha evidenziato che c’è una sottovalutazione dei dati che possono emergere da test eseguiti con pannelli genomici ampi e potrebbero portare anche all’identificazione di sindromi tumorali ereditarie. Praticamente il 96% dei soggetti che potevano avere implicazioni di ordine ereditario non è stato indirizzato alla consulenza genetica, come raccomandato da ESMO.

«La bassa percentuale di pazienti inviati alla consulenza genetica è probabilmente legata anche al fatto che molti centri non avevano Molecular Tumor Board (MTB), gruppi multidisciplinari in cui genetisti, anatomo-patologi, oncologi e altri specialisti si confrontano sui risultati dei test e decidono che strada percorrere, oppure che quando presenti, i MTB non avevano la prassi di valutare anche le implicazioni ereditarie. Se si eseguono test di profilazione estesa è fondamentale che poi i risultati vengano discussi nell’ambito dei MTB in modo tale da poter cogliere tutte le sfumature e non solo quelle terapeutiche» conclude Normanno.

Il progetto Precision-ERE di Fondazione Mutagens

Nell’ottica di migliorare l’individuazione, la prevenzione e la cura dei portatori di sindromi tumorali ereditarie quasi due anni fa ha preso vita, su iniziativa di Fondazione Mutagens e Deloitte, il progetto pluriennale Precision-ERE. L’obiettivo di tale iniziativa è quello di definire un chiaro percorso per la governance e la gestione integrata dei test NGS somatici a fini terapeutici e dei test genetici germinali per l’identificazione dei portatori di sindromi ereditarie. I test NGS somatici, attraverso l’uso di pannelli genici ampi e opportunatamente composti, come ora dimostrato anche dallo studio RATIONAL, possono infatti costituire uno strumento chiave per l’identificazione di alterazioni molecolari potenzialmente correlate alla presenza di varianti patogenetiche germinali. «Affinché decolli questo tipo di approccio occorre un maggiore coordinamento con i vari MTB regionali e aziendali – osserva Salvo Testa, presidente di Fondazione Mutagens -. È fondamentale che i diversi attori coinvolti, quali l’oncologo, l’anatomo-patologo, il biologo molecolare, il genetista, il chirurgo, lo specialista di organo (senologo, ginecologo, urologo, gastro-enterologo) condividano un percorso integrato efficace ed efficiente per la gestione dei pazienti affetti in cui è elevata la probabilità di un tumore di matrice eredo-familiare. In tal modo potrebbero esserci diverse ricadute positive, a partire da una riduzione di costi e tempi della diagnosi e da un aumento significativo nell’identificazione dei portatori di sindromi tumorali ereditarie affetti e dei loro familiari sani ad alto rischio».

Antonella Sparvoli